A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) abriu, de junho a agosto, duas consultas públicas para que a sociedade opine sobre a produção medicinal da Cannabis sativa. A medida responde ao pleito de pacientes que lutam para ter acesso urgente a tratamentos à base da planta, hoje caros e importados, para controle de diversos sintomas graves como dores crônicas, espasmos da esclerose múltipla e crises convulsivas da Síndrome de Dravet, uma epilepsia genética rara da infância. Mas a iniciativa esbarra na contrariedade de entidades médicas, ainda céticas diante de evidências científicas positivas. A proposta da Anvisa enfrenta também reações do próprio governo, que rejeita qualquer regulamentação sobre a planta in natura. No meio do debate, está em espera um mercado que pode ultrapassar os US$ 2 bilhões no Brasil, na estimativa de David Kallás, coordenador do Centro de Estudos em Negócios do Insper.
A proposta da Anvisa prevê limitações ao cultivo, que, segundo o texto da Consulta Pública nº 655, só poderá ser feito para fins medicinais e científicos, em ambientes fechados e controlados e, por pessoa jurídica com Autorização Especial. O local não poderá ser identificado com a colocação de placas e letreiros e há regras rigorosas quanto à segurança, como manutenção de sistema de vigilância 24h e acesso por biometria. A entrega e a venda da planta só poderão ser feitas diretamente para instituições de pesquisa e fabricantes de insumos farmacêuticos ou de medicamentos autorizados pela Anvisa.
Outro texto publicado pela agência, a Consulta Pública nº 654, trata do registro e monitoramento de medicamentos à base de Cannabis sativa. De acordo com a Anvisa, as normas serão aplicáveis apenas a medicamentos cuja indicação terapêutica seja restrita a pacientes com doenças debilitantes graves, que ameacem a vida ou sem alternativa terapêutica.
A iniciativa da agência foi bem-recebida por pesquisadores e associações de pacientes como um primeiro passo para viabilizar tratamentos à base da planta no País. Antoine Daher, presidente da Federação Brasileira das Associações de Doenças Raras (Febrararas) e da instituição sem fins lucrativos Casa Hunter, aponta benefícios de uma futura regulamentação: “A edição de um novo marco regulatório para os produtos à base de Cannabis medicinal trará ao cidadão brasileiro garantias quanto à segurança, eficácia e qualidade dos produtos a serem disponibilizados no País”, defende.
Para o neurocientista Renato Malcher, do Laboratório de Neurociências e Comportamento do Departamento de Ciências Fisiológicas da Universidade de Brasília (UnB), não há motivos para que continue proibido o plantio da Cannabis sativa para uso medicinal e de pesquisa. “O acesso à planta oferece oportunidades de se pesquisar mais amplamente seus compostos e interações. Com a regulamentação, inclusive seria possível obter insumos com baixa variação nas concentrações dos princípios ativos”, explica.
Com um olhar mais ponderado para a questão, Elisaldo Carlini, professor da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e pioneiro no País nos estudos sobre os efeitos medicinais da Cannabis sativa, considera que o plantio não deveria ser restrito a empresas. “Em ciência, é necessário controlar todo o processo, do plantio ao fármaco”, declarou à Agência Estado, em junho deste ano.
A Associação de Apoio à Pesquisa e a Pacientes de Cannabis Medicinal (Apepi) defende uma regulamentação ainda mais ampla para possibilitar o acesso de quem não pode pagar por medicamentos de alto custo. “De forma geral, entendemos que o primeiro ponto da regulamentação, quando se trata de Cannabis para fins medicinais, é o acesso. A regulamentação do autocultivo (cultivo doméstico) possibilita o acesso a um medicamento a milhões de pacientes que tenham possibilidade de cultivar, podendo estender seu alcance a outros pacientes no caso da regulamentação do cultivo associativo”, afirmou em nota à reportagem.
Outra questão que se levanta é a segurança jurídica de uma futura regulamentação. Segundo o advogado Allan Rocha de Souza, professor e pesquisador do Instituto de Economia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), nenhuma lei define quem seria a autoridade competente para regulamentar o tema. Portanto, uma resolução publicada pela agência poderia ser questionada juridicamente. Porém, “não regulamentar a produção, distribuição e uso da planta e seus princípios ativos, nem incentivar sua pesquisa, inovação e fabricação de produtos derivados, demonstram, no mínimo, leniência estratégica enquanto País e indústria”, opina Souza.
Até agora, seguindo a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 17/2015, a Anvisa autoriza que pacientes importem, mediante prescrição médica, produtos à base de canabidiol (CDB), em associação com o tetrahidrocanabinol (THC) e outros canabinóides – compostos presentes na Cannabis sativa. Em 2015, a agência retirou o CDB da lista de substâncias proibidas e registrou o primeiro medicamento de Cannabis no Brasil, o Mevatyl (que possui THC e CDB), para tratamento de espasmos relacionados à esclerose múltipla. Em 2017, a Cannabis foi incluída na Lista Completa das Denominações Comuns Brasileiras na categoria de “planta medicinal”.
Antes da RDC nº 17, os pacientes conseguiam importar extrato rico em CDB apenas pela via judicial. A autorização da agência significou um avanço, mas foi insuficiente diante da crescente demanda de pacientes para terem acesso a esses compostos, que têm alto custo, assim como o Mevatyl.
PLANTIO X PRODUÇÃO SINTÉTICA
Para setores do governo, somente a produção de canabidiol sintético deve ser aprovada no País, como forma de viabilizar a produção de medicamentos sem recorrer à planta in natura. O ministro da Cidadania, Osmar Terra, defendeu, em entrevista exclusiva ao site Jota, fechar a Anvisa caso o órgão aprove as regras sobre o plantio, mesmo que exclusivamente para a produção de medicamentos e sob requisitos de segurança. Em nota distribuída à imprensa, a Casa Civil da Presidência da República também informou ser contra a autorização. O ministério da Saúde anunciou a intenção de iniciar no Brasil a produção de canabidiol sintético.
Igualmente na contramão da Anvisa, o Conselho Federal de Medicina (CFM) e a Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP) publicaram em junho uma nota conjunta na qual pedem o cancelamento das consultas públicas. As entidades argumentam “alto risco na proposta de regulamentação do plantio da Cannabis sativa L.”. Até o momento, o CFM só autoriza a prescrição de canabidiol para tratamento de epilepsia em crianças e adolescentes refratários aos métodos convencionais. A prescrição da Cannabis in natura é proibida.
“Para haver dependência e afetar o desenvolvimento, é preciso abuso das substâncias. Abuso é diferente de uso medicinal. São discussões diferentes” – Renato Malcher
Coordenador da Câmara Técnica de Psiquiatria do CFM, Salomão Rodrigues Filho, explica que o Conselho não se opõe ao plantio desde que destinado apenas à produção industrial e específica do canabidiol, por considerar haver estudos mínimos que atestem sua segurança. “Porque há outra substância, o THC [responsável pelos efeitos psicoativos], que traz uma série de danos. É uma droga que causa dependência, impede o desenvolvimento intelectual do adolescente, dificulta o desenvolvimento e induz a surtos psicóticos de natureza esquizofrênica que podem destruir a vida da pessoa”, argumenta.
Renato Malcher, da UnB, contesta: “Para haver dependência e afetar o desenvolvimento, é preciso abuso das substâncias. Abuso é diferente de uso medicinal. São discussões diferentes”, afirma. Ele cita um relatório de 2017 da Academia Americana de Ciências segundo o qual, os surtos psicóticos acontecem quando há predisposição genética e sob consumo de uma elevada proporção de THC. Porém, pontua o médico, os surtos acontecem em apenas 1% das pessoas.
“A edição de um novo marco regulatório para os produtos à base de Cannabis medicinal trará ao cidadão brasileiro garantias quanto à segurança, eficácia e qualidade dos produtos a serem disponibilizados no País” – Antoine Daher
Ao contrário da visão do CFM, pesquisas mostram que a presença do THC é importante devido ao chamado efeito comitiva, que consiste no resultado benéfico da interação dos diversos princípios ativos presentes em uma planta. Isso é apontado no levantamento da Academia Americana de Ciências, que indica evidências científicas suficientes no controle de dor crônica severa quando usados conjuntamente o canabidiol e o THC, diz o Malcher. Ele acrescenta que estudos mostram que o canabidiol puro é menos efetivo no tratamento da epilepsia refratária e dos sintomas do autismo.
ESTADO DAS PESQUISAS
Mesmo com os entraves regulatórios, o Brasil já esteve na fronteira das pesquisas na área, mas não conseguiu levar seus achados para o mercado, como contou o professor Elisaldo Carlini em entrevista à revista Pesquisa Fapesp de fevereiro de 2010.
“O interessante é que quem pela primeira vez mostrou que, misturando canabidiol com delta-9-THC em determinadas concentrações, se modula melhor o efeito da Cannabis foi o nosso Departamento de Psicofarmacologia da Unifesp. Daqui se originou o trabalho na Inglaterra. Isso é reconhecido internacionalmente. O canabidiol modula o efeito do delta-9-THC, de tal maneira que o delta-9-THC, na presença do canabidiol, gera menos ansiedade e age por um tempo maior. São estudos da década de 1970 e 1980 com trabalhos publicados na British Journal of Pharmacology, Journal of Pharmacy and Pharmacology e European Journal of Pharmacology, revistas de alto nível. Mas nunca conseguimos tirar nada de positivo desses trabalhos aqui no Brasil para gerar algum produto. Não é prioridade para o País”, lamentou.
Hoje algumas instituições brasileiras possuem linhas de pesquisa relacionadas à Cannabis, como a Universidade Federal da Paraíba (UFPB), a Universidade Federal do Rio Grandes do Norte (UFRN), a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) e a Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), que desenvolve um projeto de extensão. O Laboratório de Neurociências e Comportamento da UnB também integra essa lista.
“Estamos dando assistência a estudos observacionais sobre o uso de extratos de Cannabis no tratamento do autismo. Também possuímos uma linha de pesquisa sobre a importância dos canabinoides em aspectos sociais, comportamentais e emocionais em primatas não humanos. Encontramos resultados positivos e encorajadores que apoiam o uso de extrato de Cannabis e canabinoides no tratamento de Transtornos do Espectro do Autismo”, revela o neurocientista Renato Malcher.
Ele afirma que o Canadá tem trabalhos na área de dor, câncer e tratamento de dependência em opiáceos, álcool, crack e cocaína. Israel tem larga experiência no tratamento da epilepsia, autismo, problemas geriátricos, câncer e dor, por exemplo.
“Existem muitas pesquisas acerca do tema, porém as barreiras para o cultivo científico impedem que estas se desenvolvam. Longe de ser um problema brasileiro, os impedimentos para o desenvolvimento científico ocasionados pelo proibicionismo tem impossibilitado estudos em muitas partes do mundo. Mesmo em países onde os usos medicinais já estão regulamentados, muitas vezes a pesquisa está condicionada a plantas fornecidas pelo Estado, sem procedência conhecida, o que dificulta a produção de conhecimento acadêmico”, afirma, em nota, a Apepi.
Os benefícios medicinais da Cannabis são debatidos há 150 anos, segundo relata o estudo “Update of Cannabis and its medical use”, publicado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2015. O extrato da planta chegou a figurar na farmacopeia da Grã-Bretanha e dos Estados Unidos por seus efeitos sedativos e anticonvulsivantes, mas foi retirado pelos mesmos motivos debatidos hoje.
“Um dos usos mais promissores do CDB é como anticonvulsivante para crianças que sofrem da Síndrome de Dravet, que podem chegar a 80 convulsões por dia. Um quadro dramático, que não é controlado apenas com os anticonvulsivantes tradicionais. Quando você associa o canabidiol, esse controle passa para cinco, três convulsões por dia. É um efeito tremendamente benéfico. Mas ninguém sabe daqui a cinco ou dez anos o que vai acontecer com essas crianças, se não vai acontecer nada ou se vão ter outros problemas”, complementa Salomão Rodrigues Filho, do CFM.
ESTUDOS CLÍNICOS
A necessidade de estudos clínicos em larga escala e sobre os efeitos de longo prazo da Cannabis foi um ponto em comum citado pelos especialistas consultados. A Febrarara fez um levantamento para esta reportagem sobre pesquisa clínica na base de dados ClinicalTrials.gov, da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Foram encontrados 224 estudos ligados à Cannabis medicinal para mais de 300 condições de saúde, entre elas doença genéticas inatas, Síndrome de Dravet e transtornos mentais.
O documento “Medical use of cannabis and cannabinoids”, de dezembro de 2018, feito pelo Observatório Europeu da Droga e da Toxicodependência (EMCDDA, na sigla em inglês), revisou resultados de estudos clínicos controlados com uso de canabinoides. O documento compila evidências relativas a sete sintomas ou doenças, todas classificadas como fracas, moderadas ou insuficientes, sejam pelos baixos benefícios encontrados frente a outras drogas ou placebo, seja pela necessidade de estudos ainda mais aprofundados.
Estão incluídos testes para a melhora de náusea e vômito durante a quimioterapia, estimulante de apetite no tratamento da AIDS, espasmos musculares em pacientes com esclerose múltipla, dor neuropática, cuidado paliativo do câncer, crianças com epilepsia incurável e outros usos menos estudados. Os efeitos adversos encontrados são semelhantes aos das demais drogas, informa o documento. Já os efeitos de longo prazo ainda não têm evidências suficientes.
Renato Malcher reconhece que os estudos clínicos precisam ser ampliados, mas defende que, diante dos benefícios verificados, os pacientes podem usar a planta. “Existe abundância sem igual na literatura médica sobre aspectos históricos, epidemiológicos, básicos e pré-clínicos assegurando o uso relativamente seguro de Cannabis e seus derivados para várias doenças. Estamos agora na fase em que são necessárias mais pesquisas de caráter clínico de alto rigor e com grande número de sujeitos para formalizar o registro de medicamentos com funções, formulações, posologias, interações e efeitos adversos mais bem específicos. Entretanto, isso não impede que se continue a fazer uso criterioso da Cannabis e seus derivados da mesma forma que se procede com outros fitoterápicos”, diz.
“Estamos aguardando uma melhor definição do arcabouço regulatório para o desenvolvimento de produtos. Com o cenário mais claro entendemos que haverá espaço para investimentos em pesquisa e desenvolvimento também” – Cristina Dislich Ropke
MERCADO EM POTENCIAL
O uso medicinal da Cannabis é autorizado desde 2001 no Canadá, que se tornou um centro de referência nas pesquisas e nos negócios na área. Nos Estados Unidos, o consumo da planta mediante prescrição médica é permitido em 22 estados e no Distrito de Columbia, enquanto outros 12 estados permitem com restrições. Israel também tem papel importante, não só por ser o país onde o CDB e o THC foram isolados, como por ser o pioneiro em autorizar o uso medicinal da Cannabis, em 1992. Tailândia, Reino Unido, México, Coreia do Sul, são exemplos de países com regulamentação recente.
David Kallás, coordenador do Centro de Estudos em Negócios do Insper, analisa que a perspectiva global é de legalização da Cannabis, com impactos em toda a cadeia produtiva. “Os setores beneficiados seriam os agricultores em geral, fabricantes de máquinas e equipamentos agrícolas, transporte, infraestrutura e pesquisa. Os setores de medicamentos e saúde seriam também positivamente afetados pela Cannabis medicinal. Empresas globais já miram os mercados. Além do setor em si, há impacto em toda a rede de distribuição e em pesquisas científicas no tema”, detalha Kallás.
Para o laboratório farmacêutico Aché, a regulação do cultivo é fundamental, não só para a segurança do uso, mas para possibilitar o acesso à matéria-prima de qualidade, necessária para a fabricação de medicamentos. Além disso, a regulamentação nacional poderá reduzir a dependência externa nessa área. “O Aché tem interesse em desenvolver medicamentos a partir de moléculas existentes nas plantas do gênero Cannabis (…) Temos planos de realizar pesquisa com substâncias derivadas da Cannabis e os horizontes de benefícios aos pacientes são muito amplos, como a literatura médica começa a demonstrar”, afirmou o laboratório em nota.
O Grupo Centroflora vem acompanhando as discussões e notícias referentes ao emprego de Cannabis medicinal para, futuramente, estudar a possível entrada nesse mercado. “Entendemos existir potencial para desenvolvimento de medicamentos e fitoterápicos, seguindo o caminho regulatório adequado. Estamos aguardando ainda uma melhor definição do arcabouço regulatório para o desenvolvimento de produtos. Com o cenário mais claro entendemos que haverá espaço para investimentos em pesquisa e desenvolvimento também”, afirma Cristina Dislich Ropke, diretora de Inovação do Grupo. Ela acrescenta que, apesar do otimismo que norteia os produtos a base de Cannabis, o setor depende do sucesso dos estudos clínicos.
Para o Brasil, as perspectivas positivas são ameaçadas pelas barreiras regulatórias, que trazem incertezas e reduzem o compromisso de investimentos. Kallás analisa que, caso a Anvisa de fato regulamente a Cannabis medicinal, pode haver uma explosão de empresas e negócios no Brasil. “Mas, até lá, os investidores têm mantido uma posição de cautela. Outro risco é o da comunicação e de imagem. Em caso de regulamentação, deverá haver um alto esforço de comunicação junto aos públicos interessados e a sociedade em geral para distinguir os tipos de usos e o que é legal do que não é”, destaca o especialista.
Para Salomão Rodrigues Filho, do CFM, outro entrave é o pequeno número de pacientes com indicação de uso do canabidiol, por se tratar de doenças raras. Assim, este seria um segmento de interesse do sistema público.
Pelos mesmos argumentos, Kallás conclui que o mercado é mais atrativo para um perfil específico de investidor. “Conforme tenho conversado com médicos e com indústrias farmacêuticas tradicionais no mercado brasileiro, tenho percebido que essas empresas estão bem reticentes em investir em medicamentos à base de canabidiol. Ao que me parece, quem está mais interessado em fabricar são start ups do ramo. Para uma start up, é um mercado bem grande e relevante. Mas eu acredito que, se a questão regulatória for resolvida, uma provável consequência seria uma série de aquisições dessas start ups pelas farmas tradicionais”, avalia.
