Nesta edição, FACTO convida Cristiano Guimarães, doutor em Química Computacional/Orgânica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e autoridade em inovação, para discorrer sobre cenários e estratégias de inovação radical, a partir de sua experiência como cientista, líder de projetos e gestor em grandes farmacêuticas no Brasil e no exterior. A ideia surgiu de sua participação no webinar promovido pela ABIFINA em outubro sobre estímulo a insumos farmacêuticos ativos vegetais e produtos da biodiversidade. Guimarães responde no artigo a seguir à pergunta: Qual estratégia na área de inovação radical as farmacêuticas nacionais deveriam adotar?
Pesquisar e desenvolver novos produtos é essencial para a sustentabilidade de qualquer negócio, principalmente em setores da indústria com longos
ciclos de pesquisa, desenvolvimento e comercialização, como o farmacêutico. Como consequência, essa indústria é uma das que mais investe em pesquisa e desenvolvimento (P&D) em relação ao seu faturamento. O setor farmacêutico global aplica cerca de 25% de sua receita em P&D, estando atrás apenas do segmento de semicondutores.
As companhias farmacêuticas no mundo estão em constante pressão, incluindo: redução de receitas de seus produtos inovadores por conta de expiração de patentes (patent cliff) – o primeiro evento ocorreu entre 2011-2016 e o segundo está acontecendo neste momento, entre 2019-2024; sistemas de saúde com orçamentos cada vez mais limitados para compra de medicamentos; agências reguladoras cada vez mais exigentes; entre outros. Esse quadro é agravado por um declínio na produtividade de P&D farmacêutico, que pode ser definida pela relação entre o valor criado por novos medicamentos (médico e comercial) e os investimentos necessários para gerá-los.
Para melhorar sua produtividade, uma estratégia com três pilares tem sido utilizada pelas grandes farmacêuticas (Big Pharma): gestão efetiva de recursos, centrada basicamente na terceirização de parte das atividades de P&D e fabricação (outsourcing); gestão de projetos para reduzir o tempo para lançamento (time to market); e gestão eficiente do pipeline de projetos, priorizando aqueles com maior potencial e alinhamento à estratégia da empresa (pipeline management).
O forte movimento de terceirização criou as chamadas CROs (Contract Research Organizations) e CDMOs (Contract Development and Manufacturing Organizations). As CROs e CDMOs fornecem serviços de pesquisa, desenvolvimento, fabricação de medicamentos, etc. Mais especificamente, os serviços passam pelas fases de descoberta, desenvolvimento pré-clínico, escalonamento do Insumo Farmacêutico Ativo (IFA), desenvolvimento de formulação, desenvolvimento clínico, fabricação, comercialização, farmacovigilância e serviços pós-aprovação. Essas empresas fornecem ainda orientação especializada, aconselhamento, equipe dedicada e experiência na execução, necessários para conclusão de cada fase acima. Atualmente, projetos de P&D farmacêutico podem ser inteiramente executados externamente por meio da contratação de CROs e CDMOs.
Para entregar nos pilares time to market e pipeline management, as Big Pharma passaram a ativamente adotar estratégias de inovação externa por meio de colaborações pré-competitivas com universidades, investimento e parcerias com startups, licenciamento de projetos em desenvolvimento, produtos e tecnologias, além da aquisição de empresas, exponencializando o número de transações no setor farmacêutico nos últimos anos.
Junto ao movimento de terceirização de atividades de P&D, antes mencionado, as estratégias de inovação externa geraram uma forte descentralização de P&D farmacêutico, tornando o setor verdadeiramente “democrático”. Isso pode ser constatado pela forte aceleração do pipeline de P&D farmacêutico global, que saltou de aproximadamente 6 mil projetos em desenvolvimento em 2001 para 16 mil em 2019 (dados de antes da pandemia da covid-19 para não distorcer a análise). Destes, 20% são de empresas que possuem apenas um ou dois projetos em seu pipeline e estas perfazem mais de 50% das empresas com pipelines ativos. Outro dado interessante consiste no número de medicamentos aprovados por tamanho da empresa. Em 2009, as Top 10 farmacêuticas respondiam por 31% das aprovações, enquanto as empresas menores (chamadas biotechs), pelos mesmos 31%. Nove anos depois, em 2018, os números são 16% e 63%, respectivamente.
Cenário no Brasil
Após a regulamentação do mercado de genéricos, as empresas farmacêuticas brasileiras demonstraram taxas de crescimento significativas. O cenário recente é de grande competição por market share e de erosão de preços entre os genéricos. Para protegerem suas receitas, é fundamental a geração de produtos com diferenciação por meio de estratégia e investimento em inovação.
Ao longo dos anos, para se diferenciarem, as farmacêuticas brasileiras buscaram majoritariamente estratégias de inovação incremental, com o desenvolvimento de novas formulações, associações dose fixa e aplicação de tecnologias farmacêuticas para IFAs já estabelecidos, além do in-licensing de produtos inovadores de empresas internacionais.
Na frente de inovação radical, que busca o desenvolvimento de IFAs inovadores, a atuação das farmacêuticas nacionais ainda é tímida. Até hoje, os exemplos mais badalados de produtos com registro sanitário, frutos de inovação radical, são Acheflan (do Aché), um anti-inflamatório tópico produzido a partir do óleo essencial da planta Cordia verbenacea DC, lançado em 2005, e Helleva (do Cristália), uma molécula sintética para disfunção erétil, lançada em 2007.
“Um forte movimento de terceirização criou as chamadas CROs e CDMOs, empresas especializadas que fornecem serviços de pesquisa, desenvolvimento, fabricação de medicamentos, etc.”
Outro exemplo, menos badalado, é o produto Fitoscar, da Apsen. Lançado em 2007, Fitoscar é uma pomada cicatrizante para lesões de pele, produzida a partir do extrato de Stryphnodendron adstringens. Digno de nota, os IFAs de Acheflan e Fitoscar são produzidos pelo Grupo Centroflora, uma referência brasileira em biodiversidade. Essas inovações foram desenvolvidas em outro contexto, com um cenário regulatório bem mais favorável, visando prioritariamente ao mercado brasileiro.
Mesmo com poucos exemplos de inovação radical, as grandes farmacêuticas nacionais reconhecem sua relevância para a sustentabilidade do negócio e continuam buscando formas de estarem inseridas no jogo. O que as diferem basicamente são os modelos de atuação, pelo que se pode constatar em informações de domínio público. Algumas atuam mais externamente, por meio de investimentos e parcerias com empresas de P&D e startups, enquanto outras parecem mais voltadas para uma atuação interna, com times, estrutura e projetos próprios. Os esforços mais recentes em inovação radical têm resultado numa nova geração de projetos, com uma visão mais global, como o Dapaconazol da Biolab, que está em análise para registro na Anvisa, e uma nova molécula radical da empresa para alguns tipos de câncer, cujo ensaio clínico de Fase I deve ser iniciado em breve. O Aché tem como exemplos um extrato inovador para vitiligo e uma molécula sintética (codificada ACH000029) para os transtornos de ansiedade generalizada (TAG) e do estresse pós-traumático (TEPT). Esses projetos se encontram em desenvolvimento clínico internacional.
Podem-se destacar também biotechs nacionais que têm a inovação radical como core business. São os casos da Recepta Biopharma e Nintx (Next Innovative Therapeutics). A Recepta – fundada em 2006, fruto de uma parceria de empresários brasileiros com um instituto internacional de pesquisa sobre o câncer (Instituto Ludwig) – é focada no desenvolvimento de novos biofármacos para o tratamento da doença. Já a Nintx – startup fundada no ano passado para traduzir as complexas interações biológicas (plantas/microrganismos) existentes na biodiversidade brasileira em novas terapias – acredita que muitas necessidades médicas não atendidas são multifatoriais, exigindo a modulação tanto de alvos biológicos quanto do microbioma humano.
Estratégia em inovação radical
É importante ressaltar que o risco e investimento envolvidos no desenvolvimento de um IFA inovador são bastante elevados. Dessa forma, desenvolvimentos locais não fazem sentido, pois aumentam o risco do projeto – diminuem sua atratividade – e não são economicamente saudáveis – atuam na direção contrária de maximizar o retorno sobre investimento (ROI). O Brasil, por exemplo, responde por apenas 3% a 4% do mercado farmacêutico global e o investimento necessário para desenvolvimento de um IFA inovador apenas para o mercado nacional não é proporcional à participação do País no mercado global. Em outras palavras, inovações radicais precisam ser pensadas com aspiração, endereçando necessidades médicas não atendidas globalmente. Entretanto, desenvolver IFAs inovadores globalmente até seu registro em diferentes mercados é proibitivo, mesmo para as grandes farmacêuticas nacionais. Normalmente, o desenvolvimento global completo de um IFA inovador requer de dezenas a centenas de milhões de dólares americanos.
Qual estratégia em inovação radical as farmacêuticas nacionais deveriam adotar, se desenvolvimentos completos apenas para o Brasil ou globais não são boas opções? Diante do cenário de P&D farmacêutico global descrito, de forte descentralização, com Big Pharma e biotechs internacionais ativamente procurando por projetos de inovação radical, fica claro que uma estratégia mais adequada para as farmacêuticas nacionais deveria ser desenvolver projetos inovadores até um estágio de desenvolvimento intermediário, visando licenciamento (out-licensing) ou parceria para co-desenvolvimento global.
“As Big Pharma passaram a adotar estratégias de inovação externa por meio de colaborações pré-competitivas com universidades, investimento e parcerias com startups, licenciamento de projetos em desenvolvimento, produtos e tecnologias, além da aquisição de empresas.”
Em 2019, o número de licenciamentos realizados foram 101, 27, 68 e 36 (incluindo necessariamente direitos para comercialização nos EUA, mas excluindo transações envolvendo genéricos, formulações e colaborações para estudos clínicos) para projetos em estágios pré-clínico, Fase 1, Fase 2 e Fase 3, respectivamente. Nesse sentido, as transações no setor farmacêutico são feitas em sua maioria durante o estágio pré-clínico ou em Fase 2, quando pacotes de eficácia/segurança são estabelecidos em animais ou humanos, respectivamente. Há bem menos transações em Fase 1 e Fase 3, pois, no primeiro caso, não há dados de eficácia em humanos disponíveis (apenas de segurança) e, no segundo caso, os projetos têm valoração bem mais elevada, sendo menos atraentes.
“O desenvolvimento de inovações radicais até o estágio pré-clínico, visando ao licenciamento ou co-desenvolvimento global, apresenta o melhor perfil de risco/investimento/ROI para farmacêuticas nacionais.”
A valoração de projetos de inovação radical varia de dezenas a poucas centenas de milhões de dólares nas fases mais precoces do desenvolvimento. Nas etapas mais avançadas, a valoração varia de muitas centenas de milhões a poucos bilhões de dólares. Portanto, parece sensato que o desenvolvimento de inovações radicais até o final do estágio pré-clínico, visando a licenciamento (out-licensing) ou parceria para co-desenvolvimento global com Big Pharma e biotechs internacionais, apresente o melhor perfil de risco/investimento/ROI para farmacêuticas nacionais. Tais desenvolvimentos levam entre cinco e seis anos para atingirem o ponto ideal para atraírem interesse internacional e requerem um investimento entre R$ 20 e R$ 30 milhões. Apesar do risco mais elevado, os valores são similares ao desenvolvimento de genéricos mais complexos, mas com um ROI múltiplas vezes maior.
Casos de sucesso no Brasil
Interessante notar que informações de domínio público apontam para pelo menos dois casos de sucesso no Brasil. O primeiro deles é da Recepta Biopharma, que, em julho de 2015, anunciou um acordo exclusivo de licenciamento de um de seus anticorpos em fase pré-clínica para a empresa Mersana Therapeutics, uma biotech de Massachussetts, EUA, que usa a tecnologia de imunoconjugados (antibody-drug conjugates) para desenvolver tratamentos oncológicos. Os termos financeiros do acordo podem alcançar um total de US$ 86 milhões em pagamentos de upfront e milestones de desenvolvimento clínico e aprovação regulatória, além de royalties relativos à comercialização da droga fora do Brasil.
O segundo exemplo, anunciado em agosto de 2021, trata-se de um acordo entre Aché e MSRD (McQuade Center for Strategic Research and Development). O MSRD, uma subsidiária da gigante farmacêutica Otsuka, é especializado em inovação externa em estágio inicial, i.e., prospecção, identificação e investimento em projetos de inovação radical em fase pré-clínica, visando compor o pipeline de desenvolvimento clínico da Otsuka. O acordo estabelece que Aché e MSRD avancem conjuntamente com o desenvolvimento clínico global da molécula sintética ACH000029 até o final de Fase 1, com a oportunidade de expandir a parceria após esses estudos. Como dito acima, ACH000029, desenvolvida pelo Aché até estágio pré-clínico, tem potencial para tratar TAG e TEPT, que ainda são necessidades não atendidas globalmente, com estatísticas crescentes relacionadas ao diagnóstico destes transtornos.
Esses exemplos são inspiradores e validam a tese discutida ao longo deste artigo, de que o desenvolvimento de inovações radicais por empresas nacionais até o estágio pré-clínico, visando a licenciamento (out-licensing) ou parceria para co-desenvolvimento global com Big Pharma e biotechs internacionais, pode ser uma estratégia vencedora. Essa estratégia se encaixa no modus operandi atual do setor farmacêutico global, que busca inovação externa com muito apetite, dispõe de capital humano no Brasil e de CROs/CDMOs internacionais habilitados para executar projetos até a fase pré-clínica, apresenta bom perfil de risco/ROI e cabe no bolso do empresário brasileiro.
Fontes:
https://www.katanassociates.com/post/bd-news-and-analysis-for-biotech-and-pharma
https://en.wikipedia.org/wiki/Cost_of_drug_development
https://www.navadhi.com/publications/global-pharmaceuticals-industry-analysis-and-trends-2023
https://www.science.org/content/blog-post/startups-vs-big-pharma
https://www.toptal.com/finance/valuation/biotech-valuation
https://finance.yahoo.com/news/mcquade-center-strategic-research-development-130000392.html
